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沈嘯課題組在Science Immunology發文揭示高血壓下免疫系統的改變以及炎癥的促發因素

編輯:林海燕 來源:基礎醫學系 時間:2019年07月01日 訪問次數:10  源地址

在我國和西方發達國家,高血壓是最流行的疾病,我國有超過1/4的成年人患有高血壓病,并且其發病率仍在持續增高。高血壓是心衰和腦卒中等心腦血管疾病最主要的危險因素,給社會醫療資源帶來巨大的負擔。高血壓的發病機制復雜,雖然目前有很多類治療高血壓的藥物,但是這些藥物主要針對血壓的控制而很難治愈高血壓??;并且,有10%以上的高血壓患者是難治性高血壓。因此,高血壓病的預防和治療都面臨著嚴峻的挑戰。

血壓的穩態是通過心血管、腎臟、自主神經等臟器系統的共同調節來維持的。近年來的研究揭示了炎癥是高血壓病因學的一環,炎癥打亂了這些系統的調節功能從而使得血壓的穩態調節失衡。例如,實驗動物研究表明高血壓發生后主動脈外膜和腎實質都有T細胞的浸潤;T細胞介導的炎癥反應在高血壓的發展中起到了至關重要的作用,缺少CD8+ T的小鼠對升壓藥物不敏感;臨床研究也發現高血壓病人體內分泌炎性因子的CD8+ T細胞數量大大增加。但是,目前對這一系列炎癥細胞激活過程的分子機制并不了解;并且追本溯源的問題,即什么引起了高血壓相關的炎癥反應,尚待解答!

2019628日,Science Immunology期刊在線發表了浙江大學基礎醫學院沈嘯課題組的最新研究成果ATP release drives heightened immune responses associated with hypertension,系統分析了高血壓下免疫系統的改變以及闡明了造成這一改變的始因。

該研究發現在高血壓小鼠模型里,抗原特異性T細胞免疫應答增強,這一增強還表現在T細胞介導的自身免疫性糖尿病和自身免疫肝病在高血壓個體里加重。對免疫系統分析表明高血壓個體T細胞自身活性亢進有限,而最顯著的改變是抗原提呈細胞上調了共刺激因子CD86的表達。CD86過表達是高血壓下T細胞反應亢進的原因。免疫系統的激活通常由兩大類分子啟動。一類是病原體相關模式分子(PAMPs),另一類是危險/損傷相關模式分子(DAMPs)。與PAMPs來自于病原體不同,DAMPs是哺乳動物自身具有的分子,在正常狀態下它們在細胞外的濃度很低。當組織細胞受到損傷、缺氧等刺激后,這些分子會釋放出來造成局部組織高濃度,由此吸引免疫細胞并激活免疫系統參與修復??紤]到高血壓是一種非感染性系統性炎癥,研究人員檢測了血漿里一系列DAMPs分子的濃度,發現高血壓早期血液里的紅細胞(可能因血流動力學改變的激惹)釋放三磷酸腺苷(ATP),導致血漿中ATP顯著增高。系統性的細胞外液ATP濃度升高作為“危險信號”動員免疫細胞,尤其是通過P2X7受體誘導抗原提呈細胞上調CD86的表達。水解細胞外ATP或者阻斷P2X7受體均可有效阻斷高血壓下CD86的上調并糾正T細胞的高反應性。最后,研究人員分析了包括正常血壓和高血壓人群的血漿樣本,發現ATP濃度與血壓呈正相關性。這一系列結果強烈提示ATP-P2X7-CD86通路的打開是高血壓下早期致炎的核心事件。

     

除了揭示高血壓下免疫系統的改變以及炎癥的促發因素外,這一工作有三點潛在的應用價值:1. 高血壓和許多慢性非感染性疾病一樣具有系統性低度(low grade)炎癥的特點。這類低度炎癥因往往沒有紅、腫、熱、痛等經典炎癥表現而難以描述和把握。該項研究提出了高血壓下炎癥的可測量指標,即血漿ATP濃度升高和抗原提呈細胞CD86的表達增強。這些指標有可能作為標記物被用來提示高血壓相關病理進展嚴重程度。當然,血漿ATP濃度是否能夠較血壓提供更豐富的臨床意義還需要進一步的臨床試驗來明確。2. 該項研究提示抑制紅細胞ATP釋放或者阻斷P2X7受體有可能成為治療高血壓相關疾病的新策略。3.臨床上發現高血壓與自身免疫病有很強的相關性,該項研究明確了ATP-P2X7-CD86通路的打開是介導這兩類疾病相關性的分子機制之一。

浙江大學基礎醫學院的趙湍湍博士是該論文的第一作者,通訊作者是沈嘯研究員。浙大醫學院附屬第四醫院夏淑東主任醫師、浙江大學醫學院史鵬研究員也對這一工作作出了貢獻。


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